【人物与科研】青岛大学李文军、南方科技大学李鹏飞课题组：不对称有机催化远程控制立体中心的构建

导语

有机催化远程立体控制是一种从反应官能团远距离构筑立体中心的合成策略。目前，如何控制该类反应的区域选择性和立体选择性是巨大的挑战。近些年来，该领域内有机催化的不对称1,6-共轭加成反应受到了广泛的关注并取得了令人瞩目的成果。虽然导向基团的电子可以在共轭体系内离域从而维持共轭体系的反应活性，但是关于有机催化的不对称1,8-共轭加成的报道还很有限。与不对称1,6-共轭加成反应相比，不对称1,8-共轭加成反应更加具有挑战，且目前该领域的研究还处于起步阶段。近日，青岛大学药学院李文军课题组联合南方科技大学李鹏飞课题组在前人工作的基础上（Chem. Asian J. 2018, 13, 2350-2359）、在有机催化远程立体控制领域取得了一系列突破，实现了对亚甲基醌与吖内酯的不对称1,6-加成反应（Org. Lett. 2018, 20, 1142-1145）、与不饱和醛的不对称[4+3]环加成反应（Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2460-2464）以及炔丙基对亚甲基醌与噻唑酮和吖内酯的不对称1,8-共轭加成反应（Org. Lett. 2019, 21, 503-507）、炔丙基对亚甲基氮杂醌与噻唑酮的不对称1,8-共轭加成反应（Org. Lett. 2019, 21, 7415-7419）。这些反应的区域选择性和立体选择性都很好，尤其是不对称1,8-共轭加成为构建相邻的含有杂原子的四取代碳原子手性中心和轴手性四取代联烯骨架提供了简单有效的方法。

李文军课题组简介

李文军课题组成立于2015年，依托青岛大学药学院。课题组现有硕士研究生11人。研究方向包括：1）有机合成化学：开展高选择性、高效经济、环境友好的合成方法学研究；2）药物合成化学：应用有机催化的方法合成活性药物分子并进行活性研究；3）过程化学：手性药物及中间体、天然药物的合成新方法研究及其过程化学开发。

李文军简介

李文军，博士，青岛大学特聘教授，泰山学者青年专家，山东省优青。2006年本科毕业于郑州大学，2011年博士毕业于华东理工大学，2012年1月至2015年7月分别在新加坡国立大学和清华大学从事博士后研究，博士及博士后期间主要从事有机小分子催化领域的研究。李文军博士2015年7月以高层次人才引进加盟青岛大学，目前是青岛大学药学院“不对称催化与药物合成”团队负责人。

迄今为止，李文军博士已在国际著名杂志Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Green Chem., ACS Catal., Org. Lett.等发表SCI论文40余篇，其中第一作者和通讯作者39篇，高被引论文2篇，数篇被Angew. Chem. Int. Ed.和Synfacts作为亮点工作被重点评述或作为封面文章被亮点介绍，并已授权国家发明专利4项。目前作为项目负责人主持国家自然科学基金、山东省优秀青年基金和青岛大学特聘教授启动基金。

李鹏飞课题组简介

李鹏飞课题组成立于2012年1月，该课题组致力于不对称催化研究领域和化学生物学领域：1） 不对称有机催化加成反应构建立体中心，具体体现在新型有机催化剂的研发及应用、高附加值化学品的策略合成；2）化学生物学方向的研究集中在开发蛋白标记技术和多功能探针的开发。

李鹏飞简介

李鹏飞，博士，南方科技大学化学系副教授（研究员），深圳市海外高层次“孔雀计划”人才（B类），深圳市“后备级”人才，深圳市南山区领航人才（B类）；于2009年中国科学院大连化学物理研究所获有机化学博士学位。2009-2011年先后在香港理工大学、香港浸会大学从事博士后研究工作。2012年起任南方科技大学化学系助理教授（副研究员），组建有机仿生催化课题组，独立开展研究工作。2019年8月晋升为长聘副教授（研究员）。入职南方科技大学以来，李鹏飞以通讯作者身份在PNAS, Org. Lett.等刊物上发表论文40余篇，其中封面文章7篇，高被引文章2篇，文章总引用次数超过1000次，h-index 19。先后主持国家自然科学基金和深圳市科创委基础研究等科研项目。

前沿科研成果

不对称有机催化远程控制立体中心的构建

远程控制构建立体中心是为导向基团的远程功能化提供了便利，是不对称催化领域的难点和热点。近来，青岛大学李文军课题组和南方科技大学李鹏飞课题组合作、实现了有机催化对亚甲基醌及其衍生物的不对称1,6-共轭加成和1,8-共轭加成，构建了一系列具有相邻含有杂原子的四取代碳原子手性中心和轴手性四取代联烯立体中心骨架的复杂手性分子。

对亚甲基醌结构中含有两个乙烯基烯酮体系，是一个非芳香的环己二烯结构；此结构可以共振成芳香偶极子的形式，赋予了对亚甲基醌独特的反应活性。作者以原位生成的对亚甲基醌与吖内脂的共轭加成为例，通过催化剂的筛选、反应条件的优化实现了手性磷酸催化吖内脂对对亚甲基醌的不对称1,6-共轭加成，构建一系列具有相邻的三取代和四取代碳原子手性中心的复杂手性骨架（图1）。该催化方法为手性a,a-二取代-a-氨基酸酯、b,b-二芳基-a-氨基酸酯提供了高效的合成策略。

图1 吖内脂对对亚甲基醌的不对称1,6-共轭加成

（来源：Org. Lett. 2018, 20, 1142-1145）

在此基础上，作者对反应底物对亚甲基醌进行了结构修饰、向芳香环的邻位引入羟基，并以此为起始原料实现了手性卡宾催化的邻羟基苯基取代的对亚甲基醌与靛红衍生的烯醛的[4+3]-环化反应。作者设想手性卡宾催化剂首先对靛红衍生的烯醛加成得到布雷斯洛中间体（Breslow intermediate）I，该中间体进一步异构化为内消旋的高烯醇偶极子中间体（azolium homoenolate intermediate）II；后者与邻羟基苯基取代的对亚甲基醌发生不对称1,6-共轭加成反应、得到酰基唑离子中间体（acyl azolium intermediate）III；最后分子内酯化反应得到目标产物--螺苯并氧杂蒎酮类衍生物，同时催化剂得以再生（图2）。该不对称合成策略适用于一系列邻羟基苯基取代的对亚甲基醌和带有各种取代基的烯醛底物。需要特别指出的是，在此类反应中，邻羟基苯基取代的对亚甲基醌作为四原子合成片段而烯醛扮演三碳合成子的角色，该项工作也是关于邻羟基苯基对亚甲基醌参与的不对称[4+3]环化反应的首例报道。该合成策略构建了结构多样化的含有吲哚骨架的ε-内脂化合物，该方法为七元内脂的不对称合成提供了新思路（图3）。

图2 邻羟基苯基对亚甲基醌与烯醛的[4+3]环化反应机理

（来源：Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2460-2464）

图3 邻羟基苯基对亚甲基醌与烯醛的[4+3]环化反应

（来源：Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2460-2464）

手性四取代联烯骨架因其在天然产物和功能材料中广泛存在而受到化学家们的关注，目前有关轴手性四取代联烯合成方法的报道还很有限。这两个课题组在其前期工作的基础上，又联合发表了他们在有机催化远程控制构建相邻杂化四取代碳原子手性中心和轴手性四取代联烯骨架方面的研究成果。

作者针对反应底物对亚甲基醌作进一步的修饰、由炔丙醇在酸性条件下原位生成带有炔基的对亚甲基醌。在该类底物中，炔基与原来的乙烯基烯酮形成新的共轭体系、提供了更多地反应位点，即可以发生1,8-共轭加成反应、得到四取代联烯类化合物（图4）。相对于不对称1,6-共轭加成反应，不对称1,8-共轭加成具有更大的挑战性，在克服反应活性的同时，需要精准控制反应的区域选择性和立体选择性。

图4 对亚甲基醌类衍生物的1,8-共轭加成

（来源：Org. Lett. 2019, 21, 503-507）

作者首先探讨了原位生成的含有炔基对亚甲基醌与噻唑酮之间的1,8-共轭加成反应。作者发现在手性磷酸作用下，炔丙醇很容易转化为关键中间体-炔基对亚甲基醌，该活性中间体可以与各种亲核试剂反应加成反应。通过催化剂筛选、反应条件优化，作者成功实现了噻唑酮与炔丙醇的反应，得到结构多样化的1,8-加成产物；特别地，这些产物中都含有相邻的硫杂季碳手性中心和轴手性四取代联烯骨架（图5）。

图5 噻唑酮对炔丙醇衍生物的不对称1,8-共轭加成

（来源：Org. Lett. 2019, 21, 503-507）

令人高兴的是，该催化体系的底物适用性非常好；用吖内脂代替噻唑酮作亲核试剂时，不对称1,8-共轭加成同样可以顺利进行，得到一系列含有相邻氮杂季碳手性中心和轴手性四取代联烯骨架的1,8-加成产物（图6）。

图6 吖内脂对炔丙醇衍生物的不对称1,8-共轭加成

（来源：Org. Lett. 2019, 21, 503-507）

在完成对亚甲基醌衍生物的不对称1,8-共轭加成反应的基础上，作者又继续挑战了对亚甲基氮杂醌衍生物的不对称1,8-共轭加成。相对于对亚甲基醌衍生物的反应，对亚甲基氮杂醌衍生物的反应更加复杂：氮原子的引入导致了富电子二烯胺体系与缺电子的共轭体系之间的竞争反应（图7）。

图7 对亚甲基氮杂醌衍生物的不对称1,8-共轭加成

（来源：Org. Lett. 2019, 21, 7415-7419）

为了实现对亚甲基氮杂醌衍生物的不对称1,8-共轭加成，作者根据已有的经验、以手性磷酸为催化剂来筛选反应伴侣。令人高兴地是，噻唑酮在手性磷酸催化下可以与原位生成的对亚甲基氮杂醌衍生物发生1,8-共轭加成反应。作者进一步优化催化剂结构、各种反应参数，确定了噻唑酮对对亚甲基氮杂醌衍生物的不对称1,8-共轭加成反应的最佳反应条件，并在该条件下探索了底物适用性（图8）。对炔丙醇的氮原子上取代基的评价结果表明，氮原子上的基团（PG）对收率和立体选择性具有巨大影响，其中保护基团为金刚烷羰基保护基时实验结果最好，可以得到87% 的收率、96%的对映选择性和大于20:1的非对映选择性。

图8 噻唑酮对原位生成的对亚甲基氮杂醌的不对称1,8-共轭加成反应

（来源：Org. Lett. 2019, 21, 7415-7419）

底物适用性评价结果表明，该催化体系适用底物范围广、收率良好、立体选择性高。一系列炔丙醇衍生物与带有各种取代基的噻唑酮都可以顺利反应得到1,8-共轭加成产物，这产物中都含有相邻的硫杂季碳手性中心和轴手性四取代联烯骨架。重要的是，两种反应底物结构中芳环（Ar¹和Ar²）上取代基的电子性质和位置对反应效率和立体选择性几乎没有影响，并且同样适用于芳杂环基团。

总之，青岛大学李文军课题组和南方科技大学李鹏飞课题组联合在有机催化远程立体控制领域取得了一系列突破。他们以对亚甲基醌衍生物为研究对象，选择合适的催化剂和反应条件实现了对亚甲基醌与吖内酯的不对称1,6-加成反应、与不饱和醛的不对称[4+3]环加成反应以及炔丙基对亚甲基醌与噻唑酮和吖内酯的不对称1,8-共轭加成反应、炔丙基对亚甲基氮杂醌与噻唑酮的不对称1,8-共轭加成反应。这些工作丰富了不对称有机催化的内容，为远程构建立体中心提供了新思路；特别地，原位生成的炔基对亚甲基醌的1,8-共轭加成为构建具有相邻含有杂原子的四取代碳原子手性中心和轴手性四取代联烯骨架的复杂手性分子提供了便捷的合成策略。这些工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金和泰山学者项目、深圳市科创委基础研究项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

关于人物与科研

在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。欢迎联系：[e-mail]